Рак шейки матки

Проф. В.П. Козаченко
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Рак шейки матки (РШМ) - заболевание, весьма опасное для здоровья и жизни женщин. Опухоль встречается в разных странах мира с неодинаковой частотой.
Несмотря на то, что в последнее десятилетие имеет место снижение уровня заболеваемости РШМ, в экономически развитых странах отмечается рост заболеваемости женщин в возрасте до 45 лет (Англия, Австралия, Новая Зеландия).
В Российской Федерации в последние годы заболеваемость РШМ (10,8 на 100 000 женского населения) и летальность (5 на 100 000 женщин) стабилизировались.
Возникновение РШМ можно предупредить путем выявления и лечения предраковых изменений. Различают первичную и вторичную профилактику РШМ. Первичная профилактика состоит в предупреждении заболеваний, передающихся половым путем, воздержании от раннего начала половой жизни, отказе от курения, использовании с целью контрацепции механических барьерных средств.
Вторичная профилактика заболевания заключается в выявлении и устранении предраковых заболеваний путем систематического обследования женщин с применением цитологического метода.
Эпителиальные дисплазии и преинвазивная карцинома представляют собой изменения многослойного плоского эпителия шейки матки с различной биологической потенцией. Термин "дисплазия" был предложен J.Reagan в 1953 г. Автор подразумевал под ним патологические изменения, которые развиваются в утолщенном или метапластическом эпителии влагалищной части шейки матки. Подобные изменения обозначались и другими названиями: атипия, неспокойный эпителий, паратипия, базально-клеточная гиперактивность, базально-клеточная гиперплазия.
Название "эпителиальные дисплазии" и "внутриэпителиальная карцинома" (карцинома in situ) были приняты на I Международном конгрессе цитологов в 1961 г.
В 1968 г. Richart предложил использовать классификацию предраковых состояний шейки матки по трем степеням "цервикальной интраэпителиальной неоплазии ( CIN)". CIN I соответствует легкой, CIN II - умеренной (средней степени тяжести), эпителиальной дисплазии, CIN III - тяжелой эпителиальной дисплазии и внутриэпителиальной карциноме. По предложению Национального института по изучению рака США в группу CIN I следует включать так называемые плоские кондиломы, связанные с инфицированием шейки матки вирусом папилломы человека (ВПЧ). Включение в категорию CIN тяжелой эпителиальной дисплазии и преинвазивной карциномы определяется сходством их ультраструктурных и цитогенетических особенностей, биологического поведения и лечебной тактики.
Этиологическими факторами возникновения и развития эпителиальных дисплазий являются: раннее начало половой жизни, наличие большого числа половых партнеров, роды в очень молодом возрасте.
В последние годы установлена важная роль в возникновении предраковых состояний инфекционных агентов, особенно ВПЧ. ДНК ВПЧ выявляется практически у всех больных с предраковыми состояниями и РШМ, в связи с чем Международное агентство по исследованию рака официально объявило ВПЧ 16 и 18 типов канцерогенными факторами, а типа 31, 33 и 35 - возможными канцерогенами.
Значительную роль в процессе канцерогенеза шейки матки играет также курение табака.
Эпителиальные дисплазии шейки матки включают в себя 3 группы в зависимости от степени тяжести патологических изменений покровных клеток шейки матки.
Легкая (простая) дисплазия характеризуется умеренной пролиферацией клеток базального и парабазального слоев эпителиального пласта. Клетки вышележащих отделов сохраняют нормальное строение и полярность расположения. Фигуры митозов обычно сохраняют нормальный вид, находятся лишь в нижней половине эпителиального пласта. Ядерно-цитоплазматическое соотношение сохраняется на уровне, характерном для данного слоя эпителия. Эпителиальные клетки верхнего отдела имеют вид зрелых и дифференцированных.
Для умеренной дисплазии характерно обнаружение патологических изменений эпителиального пласта во всей нижней его половине.
Тяжелая дисплазия помимо значительной пролиферации клеток базального и парабазального слоев характеризуется появлением гиперхромных ядер, нарушением ядерно-цитоплазматического соотношения в сторону увеличения ядра; митозы встречаются часто, хотя они сохраняют нормальный вид. Признаки созревания и дифференцировки клеток обнаруживаются только в самом поверхностном отделе эпителиального пласта.
При внутриэпителиальном, преинвазивном РШМ весь пласт эпителия представлен клетками, неотличимыми от клеток истинного, инвазивного рака.
Клинические проявления эпителиальных дисплазий и преинвазивной карциномы не являются патогномоничными. По нашим данным, почти у половины больных эпителиальными дисплазиями отсутствовали выраженные признаки поражения шейки матки, имеющаяся симптоматика была обусловлена сопутствующими гинекологическими заболеваниями.
Эпителиальные дисплазии подлежат активному выявлению с целью их устранения, т.к. лечение больных с этой патологией является реальной вторичной профилактикой РШМ, способствуя значительной экономии средств, затрачиваемых на лечение больных. Осмотр шейки матки в зеркалах позволяет выявлять участки очаговой гиперплазии эпителия, неравномерное окрашивание его раствором Люголя, наличие шероховатой поверхности. Заподозрить эпителиальную дисплазию позволяет проведение цитологического исследования. При этом следует иметь в виду возможность ошибочных заключений при эпителиальных дисплазиях. Точность цитологического диагноза определяется, в первую очередь, полноценностью забора материала для исследования.
Кольпоскопия является одним из важных методов обследования больных с патологией шейки матки. Цель кольпоскопии - оценка состояния слизистой оболочки влагалища с выявлением очагов поражения и осуществление прицельной биопсии, что существенно повышает информативность исследования. Для эпителиальных дисплазий характерны следующие кольпоскопические признаки: атипическая зона превращения в виде лейкоплакии, основы лейкоплакии, полей (мозаики), немых йод-негативных участков. С целью диагностики предраковых состояний шейки матки может быть использована кольпомикроскопия, однако из-за сложности методики она не нашла широкого применения в практической деятельности. Окончательный диагноз ставится только при проведении гистологического исследования.
В отделении хирургической онкогинекологии РОНЦ РАМН были проведены исследования митотической активности в клетках покровного эпителия влагалищной части шейки матки в норме и при различной ее патологии. Оказалось, что митотическая активность в клетках покровного эпителия влагалищной части шейки матки здоровых женщин была сравнительно невысокой - индекс равнялся 0,077±0,0197%. По мере нарастания тяжести морфологических изменений в клетках эпителиального пласта митотическая активность увеличивалась. Так, при легкой эпителиальной дисплазии она составляла 0,18+0,029%, при тяжелой дисплазии - 0,25+0,022%.
После установления диагноза путем оценки характера морфологических изменений намечается план лечебных мероприятий. Вид терапии определяется индивидуально в зависимости от вида патологии и возраста больных, поскольку у молодых больных патологический процесс поражает преимущественно экзоцервикс, а в пожилом возрасте - цервикальный канал.
Характер лечебных мероприятий при наличии предраковых состояний шейки матки у больных молодого возраста носит преимущественно органосохраняющий характер. Поскольку эпителиальные дисплазии часто сопровождаются воспалительным процессом, то необходимо проведение бактериоскопического и бактериологического исследований влагалищной флоры. При выявлении герпетической инфекции, хламидий, гарднереллеза целесообразно проведение антибактериальной терапии с последующей нормализацией микробиоценоза влагалища путем применения различных биопрепаратов лакто- и бифидумбактерий. Больные, у которых при обследовании выявлена легкая дисплазия, подлежат динамическому наблюдению с проведением консервативного лечения. При отсутствии регрессии патологических изменений в течение нескольких месяцев пациенткам показано вмешательство типа диатермокоагуляции, криодеструкции или лазерного выпаривания патологически измененных участков шейки матки.
В последние годы за рубежом широкое применение получила специальная металлическая петля, предназначенная для электрохирургического иссечения патологически измененных участков шейки матки. Как пишут P. DiSaia и W. Creasman [5], 70-е годы наиболее широко применялся метод криодеструкции шейки матки, в 80-е - лазерная хирургия, а в 90-е - электрохирургическое лечение с помощью специальной петли.
Важную роль в лечении больных эпителиальными дисплазиями, внутриэпителиальной карциномой и микроинвазивным раком играет удаление шейки матки с помощью хирургического скальпеля (ножевая конизация, ампутация). Подобно диатермо- и лазерной конизации, оно является и диагностическим, и лечебным воздействием. Преимуществом удаления шейки путем использования хирургического скальпеля является отсутствие повреждения тканей в виде обугливания краев конуса, что иногда делает затруднительной оценку характера поражения. В послеоперационном периоде после удаления шейки матки возможно возникновение кровотечения из ее культи.
При умеренно выраженной эпителиальной дисплазии (CIN II) у больных в возрасте до 40 лет могут быть проведены диатермокоагуляция, криодеструкция, лазерное выпаривание патологически измененных участков шейки матки. Пациенткам с деформацией шейки матки в возрасте старше 40 лет показаны ножевая ампутация, диатермо- или лазерная конизация шейки матки с обязательным исследованием ступенчатых срезов удаленной части органа. При наличии сопутствующей гинекологической патологии в виде миомы матки, изменений в области придатков объем вмешательства может быть увеличен до полного удаления матки. Необходимо подчеркнуть, что эпителиальные дисплазии различной степени тяжести могут располагаться по соседству с раковой опухолью. Поэтому перед проведением лечения необходимо точно установить диагноз, исключив наличие инвазивного рака.
При тяжелой эпителиальной дисплазии шейки матки (CIN III) требуется безотлагательное проведение лечебных мероприятий. При этом недопустима выжидательная тактика с повторным цитологическим исследованием мазков. Основным методом лечения является удаление шейки матки с помощью скальпеля, диатермоконизатора или лазерного скальпеля с последующим тщательным гистологическим исследованием полученного материала. Если удаление шейки матки влагалищным путем затруднительно в связи с сужением влагалища, сглаженностью сводов, допустима операция удаления матки путем лапаротомии.
Надежные критерии, позволяющие высказать суждение о прогнозе заболевания, до сих пор отсутствуют. Появление атипичного эпителия на фоне слизистой оболочки шейки матки, находящейся в состоянии атрофии, может отражать интенсивность пролиферативных процессов в ткани, свидетельствующих о возможности опухолевого роста. О биологическом значении эпителиальных дисплазий свидетельствуют результаты наших клинических наблюдений. У 6 из 23 больных этой группы, которые по разным причинам не подверглись лечению, отмечен переход во внутриэпителиальную карциному. В настоящее время считается, что прогностическое значение при предраковых состояниях шейки матки имеют два фактора: величина плоидности эпителиальных клеток и тип ВПЧ. Более высокий риск малигнизации существует главным образом при 16 и 18 типах, а также при 33, 35 и 39 типах, минимальный - при 6 и 11. В настоящее время высказывается точка зрения, что массовые обследования женщин, проводимые с целью выявления инфицирования шейки матки ВПЧ 16 и 18 типов, являются более экономичными и эффективными, чем проведение цитологического скрининга. Женщины, лечившиеся по поводу эпителиальных дисплазий шейки матки, должны находиться под диспансерным наблюдением акушеров-гинекологов общей лечебной сети. После успешно проведенных лечебных мероприятий показан регулярный контроль с проведением осмотра шейки матки в зеркалах, кольпоскопии, цитологического исследования. При наличии простой эпителиальной дисплазии такой осмотр необходимо проводить 1 раз в 6 мес, а при дисплазии средней и тяжелой степени - 1 раз в квартал. Наличие признаков атипии, выявленных при цитологическом или кольпоскопическом исследовании, требует углубленного обследования и лечения в условиях онкологического стационара.
Между преинвазивной карциномой и клинически выраженным раком существует промежуточная стадия процесса, при которой наряду с инвазивным ростом опухоли отмечается низкая потенция к регионарному метастазированию (микроинвазивная карцинома). Эта форма рака шейки матки была выделена в особую группу и обозначена как рак шейки матки Ia стадии или микроинвазивная карцинома. Основными ее критериями являются протяженность по поверхности не более 7 мм и глубина инвазии не более 5 мм. Распознавание микроинвазивной карциномы должно быть комплексным, с обязательным применением дополнительных клинико-лабораторных методов (клинические данные, цитологическое, кольпоскопическое, гистологическое исследования).
Основным методом лечения больных микроинвазивной карциномой является хирургический. У молодых больных могут быть выполнены органосохраняющие операции с помощью скальпеля, лазерного луча, электроконизатора. Пациенткам в перименопаузальном периоде может быть рекомендована экстирпация матки.
При обследовании больных инвазивным РШМ следует учитывать его возможное расположение. Он обычно локализуется в так называемой переходной зоне от многослойного плоского к призматическому эпителию, выстилающему цервикальный канал. Гистологически у 90% пациенток РШМ имеет характер опухоли плоскоэпителиальной природы, у остальных больных он представлен аденокарциномой. В последние десятилетия отмечается существенное возрастание частоты железистого РШМ. Различают три основные формы опухолевого роста РШМ. При экзофитной форме отмечается рост опухоли в просвет влагалища с заполнением его верхнего отдела. Для эндофитной формы характерен рост в глубину шейки матки с образованием кратерообразной язвы. Третья форма роста - язвенная, при которой наряду с шейкой матки поражаются влагалищные своды.
В начальный период опухоль не дает патогномоничных симптомов. Заболевание распознается при использовании дополнительных методов исследования: цитологического, кольпоскопии. Решающее значение в распознавании опухоли принадлежит гистологическому исследованию. По мере развития опухоли появляются симптомы в виде белей, кровяных выделений из половых путей, на поздних стадиях заболевания при вовлечении в процесс нервных стволов, сдавлении мочеточников пациентку начинают мучить боли.
Основными путями распространения РШМ являются стенки влагалища, тело матки, параметральная клетчатка с регионарными лимфатическими узлами, соседние органы: мочевой пузырь, прямая кишка. Реже встречаются отдаленные метастазы, связанные с распространением опухоли по кровеносным сосудам.
Выбор лечебных мероприятий зависит от степени распространения опухоли, возраста пациенток, сопутствующих заболеваний. Используется хирургический, лучевой и лекарственный методы в отдельности или в различных комбинациях.
Больным с преинвазивным раком удаляют шейку матки с использованием скальпеля, электроконизатора или лазерного излучения. При наличии противопоказаний к операции лечение следует проводить путем использования внутриполостной лучевой терапии в суммарной дозе 50 Гр. Молодым пациенткам, страдающим РШМ T1a1 стадии, может быть выполнена широкая и высокая конизация шейки. При T1a2 стадии предпочтительной является экстирпация матки с оставлением придатков у молодых женщин. Больным РШМ IB и IIA стадии показаны расширенная экстирпация матки и лучевая терапия в различной последовательности. При IIB и III стадиях показана сочетанная лучевая терапия в виде наружного дистанционного облучения малого таза и внутриполостного введения радиоактивных источников. IV стадия заболевания является показанием к паллиативной лучевой терапии, назначению противоопухолевых препаратов или симптоматической терапии.
В последние годы химиотерапия находит все более широкое применение при проведении лечебных мероприятий у больных РШМ. При II и III стадиях опухолевого процесса проведение неоадъювантной терапии позволяет добиться перехода опухоли из неоперабельной в операбельную путем ее уменьшения.
Существует ряд схем химиотерапии, оказывающих существенный лечебный эффект. При местнораспространенном РШМ или наличии метастазов опухоли могут быть использованы схемы BIP (блеомицин, ифосфамид, цисплатин) и PMB (цисплатин, метотрексат, блеомицин).
Схема BIP: 30 мг блеомицина в/в в первые сутки, 50 мг/м2 цисплатина в/в на 2-й день и 5 г/м2 ифосфамида в/в + 6 мг/м2 месны в/в; на 4-й день больная должна получить 3 мг/м2 месны в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется проведение 6 курсов лечения с интервалом 3 нед.
Схема РМВ: 300 мг/м2 метотрексата в 1-й день и 30 мг блеомицина с одновременным применением лейковорина (фолиниевой кислоты) по 15 мг каждые 6 ч шестикратно, начиная через 24 ч после введения метотрексата; на 2-й день - цисплатина - 60 мг/м2. Рекомендуется проведение 6 курсов с 3-недельным интервалом.
Лечение по схеме BIP дает объективный эффект у 69% пациенток, причем у 20% он бывает полным. Применение схемы PMB эффективно у 67% больных, подвергшихся неоадъювантной химиотерапии, и у 27% пациенток с рецидивом или метастазами опухоли.Прогноз при РШМ определяется прежде всего стадией заболевания. Пятилетняя выживаемость при раке шейки матки I стадии составляет 70-85%, при II - 40-60%, при III - около 30% и при IV - менее 10%. Прогноз ухудшается при сочетании РШМ и беременности.

Литература:
1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л., Медицина 1989.
2. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. Минск, Беларусь 1994.
3. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции). М., МЕДпресс 1999; 153-9.
4. DiSaia P.J., Creasman W.T. Clinical Gynecologic Oncology. Mosby Year Book, 1993.
5. Morrow C.P., Curtin J.P. Gynecologic Cancer Surgery. Churchill Livingstone, 1996.