Н.Н.Мазуренко
Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

В настоящее время вирусная природа ряда злокачественных новообразований человека не вызывает сомнений. К ним в первую очередь следует отнести рак шейки матки (РШМ), основным этиологическим фактором которого являются вирусы папиллом. Роль вирусов папиллом в возникновении РШМ общепризнанна, а рак шейки матки относится к заболеваниям, передаваемым половым путем, что отражено в пресс-релизе Всемирной организации здравоохранения в 1996 г. [1].
Данные молекулярно-эпидемиологических наблюдений. РШМ составляет 12% всех раков у женщин и является вторым по распространенности после рака молочной железы. В последнее десятилетие ежегодно регистрируется примерно 470 000 новых случаев заболевания, причем в 2000 г. отмечена тенденция уменьшения смертности с 300 000 до 233 400 по сравнению с 1990–1995 гг., что в первую очередь следует отнести за счет улучшения ранней диагностики и введения программ массовых обследований [2]. Пятилетняя выживаемость в 2000 г. составила   1 401 400 человек. Выживаемость при РШМ I и II стадий возросла за 5 лет до 90 и 55% соответственно, причем в основном улучшены показатели выживаемости больных раком I стадии в возрасте до 50 лет. Выживаемость больных РШМ III и IV стадий сохраняется на уровне 20 и 10% соответственно.
Наиболее часто РШМ встречается в развивающихся странах Латинской Америки, Африки и Азии. Частота возникновения РШМ варьирует от 10 случаев на 100 000 женщин в индустриальных странах до 40 на 100 000 в развивающихся странах. Лучшие показатели выживаемости при РШМ зарегистрированы в США (69%) и Европе (54%), тогда как в развивающихся странах этот показатель составляет 48%. В частности, в США зарегистрировано в 1999 г. 12 800 новых заболеваний и 4800 смертей.
Наиболее распостраненными гистологическими типами РШМ являются плоскоклеточный рак (80–90%) и аденокарциномы (до10–20%). В последние годы наблюдается значительное увеличение числа аденокарцином и уменьшение случаев плоскоклеточного рака у молодых женщин (25–49 лет) в ряде стран Европы (Англия, Дания, Швеция, Словакия и др.), Америки (CША, белые), Австралии (белые), Азии (Япония, Сингапур) [3].
В 1974–1976 гг. проф. Х.цур Хаузен (Германия) впервые высказал предположение о возможном участии вирусов папиллом человека (Human Papilloma Virus, HPV) в патогенезе РШМ и начал работы по поиску вирусов в культурах опухолевых клеток и биопсиях. Было установлено, что в злокачественных опухолях шейки матки выявляются наиболее часто два типа – HPV 16 и HPV 18 (клонированы в 1983–1984 гг.), в то время как в доброкачественных поражениях (плоские кондиломы) присутствуют в основном HPV 6 и 11-го типов, в связи с чем было предложено различать вирусы папиллом "высокого" и "низкого" риска" [4]. В настоящее время известно более 120 типов HPV, из них полностью идентифицировано и секвенировано 85 типов, около 40 типов HPV инфицируют аногенитальную область. Характерной особенностью вирусов этой группы является отсутствие адекватной чувствительной клеточной модели, поэтому все типы HPV идентифицированы на основании выявления вирусной ДНК в биопсийном материале, последующего ее клонирования и секвенирования.
Обширные эпидемиологические наблюдения, проведенные в 22 регионах мира, подтвердили, что HPV высокого риска является первым и наиболее значимым фактором возникновения РШМ. Присутствие известных типов HPV показано методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в 95% РШМ [5]: HPV 16 и родственные типы – 31, 33, 35, 52 и 58 – обнаружены в 67–69%, а HPV 18 – 39, 45, 59, 68 – в 27% опухолей. В остальных 6% случаев выявлены HPV умеренного риска – 53, 55, 56, 62, 66. При тщательном исследовании HPV-негативных опухолей были открыты новые редкие типы HPV. Выявлены вариации в географическом распространении папилломавирусов: у женщин Европы и Америки превалирует HPV 16, тогда как в Индонезии более чем в 50% РШМ обнаружен HPV 18. В плоскоклеточном РШМ в основном присутствует HPV 16, а в аденокарциномах и низкодифференцированных опухолях – HPV 18. На основании вариаций в последовательности ДНК онкогена E6 выделено шесть вариантов HPV 16-го типа – европейский (известны два подтипа), азиатский, африканский (1 и 2), североамериканский и азиатско-американский [6].
Анализ типов папилломавирусов у российских женщин выявил HPV 16 в 77%, а HPV 18 в 14% случаев плоскоклеточного РШМ [7]. В другом исследовании HPV 16 присутствовал в 69% плоскоклеточного рака и 54% аденокарцином, а HPV 18 – в 4 и 26% соответственно. Кроме того, в 8% РШМ был обнаружен HPV 45, а также в 1% – HPV 31, 33, 56, 35, 52, 58 и 68-го типов [8]. Некоторые различия в приведенных данных, по-видимому, связаны с изучением женщин из разных регионов России, а также с вариациями в постановке ПЦР (использование праймеров к различным генам HPV 16).
По-видимому, различия между вирусами папиллом высокого риска не влияют на течение заболевания, частоту образования метастазов и ангиогенез опухоли, т.е. несущественны для прогноза РШМ. Однако наличие HPV 18-го типа коррелирует с плохим прогнозом на ранних стадиях [3]. Кроме того, прогностическим фактором при РШМ является возраст, так как для молодых женщин прогноз хуже.
Структура вирусов папиллом и функции вирусных онкогенов подробно рассмотрены в нескольких обзорах [4, 9, 10]. Вирусы папиллом человека принадлежат к роду вирусов папиллом семейства Papoviridae и имеют характерный жизненный цикл, тесно связанный с дифференцировкой кератиноцитов. Вирус инфицирует только пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя, тогда как сборка и формирование вирусных частиц происходит в дифференцированных верхних слоях эпителия. В 1976 г. Мейзелс и Фортин впервые наблюдали появление коилоцитов при поражении многослойного плоского эпителия вирусами папиллом. Коилоциты представляют собой цитопатические изменения в дифференцирующихся кератиноцитах и являются наиболее легким морфологическим маркером продукции HPV. По данным электронной микроскопии, в них присутствуют капсидный антиген и цельные вирионы.
Геном вирусов папиллом представляет собой кольцевую (эписомальную) ДНК, содержащую до 8000 пар нуклеотидов, и состоит из восьми рамок считывания, кодирующих ранние "early" E6, E7, E1, E2, E4, E5 и поздние "late" – L1- и L2-функции. Поздние гены L1 и L2 кодируют структурные белки вириона. Три ранних гена Е1, Е2, Е4 контролируют функции, необходимые для репродукции вируса, причем Е2 обладает функциями регулятора транскрипции вирусной ДНК, которая начинается в регуляторной области URR (Upstream regulatory region). Гены Е5, Е6 и Е7 обладают активностью, стимулирующей пролиферацию и трансформацию клеток.
В ходе опухолевой прогрессии кольцевой вирусный геном часто интегрирует в геном клетки путем разрыва ДНК и утраты генов E2, E4, Е5 и частично L2. В клеточный геном встраиваются регуляторная область URR и гены E6 и E7, которые постоянно экспрессируются в опухолевой ткани. Таким образом, в опухолевых клетках отсутствует продукция вирусных частиц и для поддержания трансформированного фенотипа достаточно активности генов E6 и E7. Интеграция ДНК HPV неспецифична, происходит в различные участки генома, часто в участки повышенной хрупкости хромосом. Длительное время интеграция вирусной ДНК рассматривалась как необходимое условие прогрессии цервикальных дисплазий в РШМ. Однако эписомальная вирусная ДНК выявляется в значительном проценте случаев РШМ (до 40%) [11]. Возможно смешанное присутствие в опухоли молчащей интегрированной вирусной ДНК и активно транскрибируемой эписомальной вирусной ДНК. В настоящее время механизм интеграции и ее значение активно изучаются.
Трансформирующие свойства папилломавирусов обеспечиваются функционированием генов Е5, Е6 и Е7 [4, 9, 10]. Продукт гена Е5 важен на ранних стадиях инфекции, так как транскрибируется только с эписомальной ДНК. Белок Е5 стимулирует клеточный рост, формируя комплексы с рецепторами эпидермального фактора роста и колониестимулирующего фактора CSF-1. Показано, что E5 может предотвращать апоптоз, вызванный повреждением ДНК ультрафиолетом [10].
Белки Е6 и Е7 многофункциональны, и их трансформирущий потенциал обеспечивается путем белок-белкового взаимодействия. Белок Е6 взаимодействует с белками р53 и BAK, вызывая их деградацию по убиквитинзависимому пути. Это приводит к предотвращению апоптоза и нарушению защитных регуляторных механизмов, обеспечивающих репарацию ДНК, что способствует дестабилизации генома. Кроме того, белок Е6 подавляет выработку интерферона, активирует теломеразу и предотвращает деградацию тирозинкиназ семейства SRC, таким образом усиливая пролиферацию [10].
Основным свойством белка Е7 является взаимодействие c продуктом гена Rb, с убиквитинизацией последнего и высвобождением из комплекса рRb-Е2F транскрипционного фактора Е2F, регулирующего клеточную пролиферацию [9,10]. Высокая активность фактора Е2F может привести к апоптозу в клетках, экспрессирующих Е7, так как при этом активируется синтез ингибитора циклинзависимых киназ р16INK4A. В пролиферирующих HPV-инфицированных клетках существует механизм защиты от малигнизации путем подавления функций вирусных онкобелков за счет ингибиторов циклинзависимых киназ, в первую очередь р16INK4A. Однако несмотря на высокий уровень р16INK4A, этот белок остается функционально неактивным, так как Е7 также активирует циклины А и Е, стимулирующие вход в S-фазу клеточного цикла. Кроме того, Е7 блокирует фунции ингибиторов циклинзависимых киназ р21WAF1/CIP1 и p27KIP1. Е7 также способствует дестабилизации хромосом и усиливает мутагенное действие химических канцерогенов. Как недавно показано, Е7 индуцирует анеуплоидию, вызывая амплификацию центриолей на ранних стадиях канцерогенеза.
Каждый из генов Е6 и Е7 способен иммортализовать культуры клеток. Иммортализация клеток in vitro, т.е. способность неограниченно долго пассироваться в культуре ткани, скорее всего, соответствует клинической стадии легкой дисплазии. Однако именно совместная экспрессия этих генов значительно усиливает прогрессию, благодаря уникальному кооперативному эффекту трансформации двумя генами, Е6 и Е7. В HPV-инфицированных клетках р16INK4A синтезируется, но не оказывает влияния на клеточный цикл, так как хотя р16INK4A нейтрализует Е6, белок Е7 минует это подавление, прямо активируя циклины А и Е. Е6 в свою очередь предотвращает Е7-индуцированный апоптоз, деградируя белки р53 и BAK. Поскольку тем не менее накопление р16INK4A в клетках свидетельствует о трансформации вирусами папиллом, предложено выявлять такие клетки на гистологических срезах или в цитологических мазках по окраске специфическими антителами к р16INK4A [12].
Многостадийность РШМ. Предрак. Поскольку HPV-инфекция широко распространена среди здоровых женщин, очевидно, что дополнительные эпидемиологические, иммунологические и генетические факторы влияют на прогрессию РШМ. Пик HPV инфекции приходится на возраст 18–25 лет и снижается после 30 лет, когда существенно возрастает частота дисплазий и РШМ, пик которого приходится на 45 лет. По разным данным, HPV обнаружен у 20–46% женщин в возрасте 20–25 лет и у 6% – старше 30 лет [13]. Эти цифры варьируют в зависимости от региона, и в некоторых группах молодых девушек частота HPV инфекции превышает 60%. Обычно HPV-инфекция носит временный характер и при первичной инфекции самоизлечение может наступить через 6–8 мес [14]. Антитела к HPV перестают выявляться через 1–1,5 года у 70–80% инфицированных женщин. Однако период реконвалесценции затягивается при повторных заражениях HPV высокого риска, при инфекции несколькими типами папилломавирусов, а также при увеличении возраста пациентки. Персистентная инфекция с длительной активной экспрессией вирусных онкобелков является необходимым условием возникновения РШМ. Предполагают, что в таких случаях проходит 3,5–4,5 года до появления тяжелой дисплазии и более 10 лет до появления инвазивного РШМ [10].
Вирусы папиллом являются не только этиологической причиной РШМ, но и предраковых поражений, которые представляют собой гетерогенную клиническую картину с различным биологическим поведением, начало изучению которых было положено Дж. Папаниколау в 1943 г. Первые гистологические термины “дисплазии” (легкая, умеренная и тяжелая) и “рак in situ” учитывали клеточную атипию и степень утраты дифференцировки. В дальнейшем для обозначения дисплазий различной степени тяжести был принят термин “СIN 1–3” (Сervical Intraepithelial Neoplasia), предложенный c целью подчеркнуть неопластическую пролиферацию клеток, при этом СIN 3 включает тяжелую дисплазию и рак in situ (CIS). С 1990 г. получило распространение упрощенное обозначение LSIL/HSIL (low/high squamous intraepithelial lesions): LSIL соответствует СIN1–2, а HSIL – СIN3. Хотя эта схема удобна для практики, она полностью не отражают морфологическую картину, особенно трудно провести различия между CIN1 и CIN2. Более ранние патологические изменения шейки матки обозначают как плоскоклеточные атипии неопределенного значения (ASCUS, Atypical Squamous cells of Undertermined Significance).
Раннее выявление РШМ с использованием цитологических либо кольпоскопических методов основано на том, что CIN1, CIN2 и CIN3/CIS являются морфологическими и биологическими стадиями прогрессии инвазивного РШМ. Однако ретроспективные наблюдения свидетельствуют, что дисплазия без лечения может наблюдаться в течение значительного времени и даже спонтанно регрессировать. Шансы на регрессию CIN уменьшаются с возрастом и со степенью прогрессии от 60% (CIN1) до 33% (CIN3) [15]. В первую очередь это связано с инфекцией вирусами папиллом низкого или умеренного риска, хотя и при инфекции вирусами высокого риска возможна регрессия СIN. Некоторые авторы считают, что CIN1 является самоограниченной инфекцией шейки матки вирусами папиллом высокого или низкого риска и высокую скорость прогрессии CIN1 ставят под сомнение [16]. По их мнению, СIN2–3 является наиболее общим и ранним проявлением инфекции онкогенными HPV, причем большинство СIN2–3 возникают в течение 6 мес и не позднее чем через 24 мес после инфекции HPV высокого риска. Они нашли, что 79% из 642 образцов LSIL содержат HPV высокого риска, что подтверждено при ПЦР-исследовании биопсий, полученных при кольпоскопии.
Анализ ассоциации между типом HPV и клональным статусом предрака показал, что 87% LSIL и 100% HSIL моноклональны и ассоциированы с ДНК HPV высокого риска, тогда как поликлональные LSIL содержат другие типы HPV [17]. В то же время получены данные, указывающие на возможность одновременного присутствия нескольких независимых моноклональных фокусов опухолевых клеток, содержащих HPV высокого риска, что, по-видимому, можно объяснить особенностями вирусного канцерогенеза [18].
Иммунологический контроль инфекции папилломавирусов. Прогрессия клеток, содержащих HPV в дисплазии слабой и тяжелой степени, с последующей малигнизацией и инвазией опухолевых клеток определяется нарушением контрольных механизмов защиты хозяина. Иммунная система особенно важна для контроля папилломавирусной инфекции. Активная роль иммунной системы в предотвращении возникновения РШМ подтверждается тем, что больные с нарушениями иммунной системы и иммунодефицитом имеют большую частоту HPV-ассоцированных дисплазий и РШМ. По разным данным, от 32 до 50% ВИЧ-инфицированных женщин имеют CIN. У женщин, получавших длительное время иммунодепрессанты при трансплантации органов, наблюдается усиление частоты инфекции HPV в 9, а скорости прогрессии CIN в 17 раз по сравнению с общей популяцией [14].
Показано, что в регрессию CIN вовлечены Т-хелперы и во время регрессии действуют механизмы гуморального и клеточного иммунного ответов. Распознавание HPV-антигенов продуктами генов основного комплекса гистосовместимости HLA I и II класса необходимо для элиминации вирусинфицированных клеток. Поскольку гены HLA I и II класса отличаются генетическим полиморфизмом, предполагают, что иммунологическая чувствительность к инфекции HPV генетически предопределенна и может быть важна для прогрессии CIN и РШМ. Многочисленные исследования, проведенные в различных популяциях, показали, что среди женщин с CIN и РШМ чаще встречаются женщины с определенными вариантами генов HLA I и II класса. Однако частота распространения того или иного варианта HLA I и II классов варьирует в различных популяциях. Тем не менее наиболее часто встречается ассоциация между наличием B1* аллелей HLA II класса DR B1* 1501 и DQ B1* 0602 и инфекцией HPV 16-го типа [19]. Поскольку эти аллели чаще встречаются не только среди больных РШМ, но и у "здоровых" женщин с инфекцией HPV 16, они, по-видимому, обусловливают длительную персистенцию вируса в организме. Высокие титры HPV 16 у больных раком in situ женщин выявляются в течение ряда лет еще до появления цитологических изменений. Таким образом, на начальном этапе инфекции HPV нарушения в иммунном ответе могут способствовать длительной персистенции вируса в относительно высоких титрах. На основании данных Шведского онкологического регистра показано существование генетической предрасположенности к цервикальному раку: риск РШМ достоверно вдвое выше у сестер по сравнению со сводными сестрами или падчерицами [20]. Однако гены, ответственные за эту предрасположенность, пока не выявлены.
Существует путь блокировки транскрипции ДНК HPV, запускаемый паракринной стимуляцией клеток эпителия шейки матки макрофагами и цитокинами, в частности фактором некроза опухолей (TNFa). Это приводит к индукции эндогенного синтеза интерферона b и модификации транскрипционного фактора AP1, взаимодействующего с промотором HPV. Предполагают, что модификация AP1 влияет на транскрипцию HPV высокого риска на ранних стадиях канцерогенеза. В иммортализованных клетках транскрипционный фактор AP1 состоит из гомодимера c-jun/c-jun, а обработка TNFa приводит к сдвигу с образованием гетеродимера c-jun/fra 1 и подавлению транскрипции HPV. Суперэкспрессия с-fos в иммортализованных клетках вызывает образование гетеродимера с-jun/c-fos и малигнизацию соответствующих клонов. Однако этот путь не функционирует в опухолевых клетках, так как сигнальный каскад TNFa прерывается при злокачественной трансформации [10].
Клеточные факторы, влияющие на злокачественность HPV. Развитие рака у небольшого процента инфицированных женщин, длительный латентный период и наличие четких стадий прогрессии заболевания, моноклональность опухолей и коканцерогенное действие химических и физических канцерогенов указывают на то, что инфекция HPV высокого риска является необходимой, но не достаточной для развития РШМ. Можно полагать, что роль вирусной инфекции сводится к запуску многостадийного процесса трансформации, который в значительной степени контролируется клеточными факторами. Факторы, которые определяют вирусную персистенцию, полностью не определены. Одна группа факторов связана с модификацией клеточных генов, влияющих на презентацию вирусных антигенов, другая – с сигнальными каскадами, усиливающими подавление транскрипции вирусных онкогенов и функционирование вирусных онкобелков. Третья группа факторов прямо действует на персистенцию вирусной ДНК, повышая транскрипцию вирусных онкогенов путем модификации вирусных промоторов либо вызывая амплификацию вирусной ДНК.
Проблема идентификации генов, вовлеченных в процесс трансформации и опухолевой прогрессии является одной из наиболее важных. Исследование роли клеточных онкогенов в патогенезе РШМ не выявило принципиальных изменений в структуре и экспрессии большинства из них. Исключением является изменение экспрессии генов с-myc, c-fos (см. выше) и эпидермального фактора роста (EGFR), причем экспрессия EGFR на ранних стадиях указывает на плохой прогноз. По-видимому, важным свойством HPV-трансформированного фенотипа является также стабилизация активных форм специфических тирозинкиназ семейства SRC [10].
Функционирование вирусных онкобелков и интеграция HPV вызывают дестабилизацию хромосом, что может быть причиной инактивации генов-супрессоров опухолевого роста. Гены-супрессоры инактивируются при нарушениях структуры обоих аллелей гена, что обычно происходит при сочетании делеции одного аллеля и мутации в другом. Поиск потенциальных генов-супрессоров заключается в обнаружении хромосомных локусов с высокой частотой аллельных делеций в опухолевой ДНК по сравнению с нормальной. В дисплазиях наиболее ранние нарушения отмечены на хромосомах 3р, 6р, 11q, тогда как генетические изменения на 6q, 11р, 13, 18 ассоциированы с прогрессией инвазивного РШМ и образованием метастазов [9–11, 18, 21–24]. Более чем в 50% опухолей имеются аллельные делеции в районе 6р21.3, в котором располагаются гены HLA I класса [10, 21–23]. Еще в 20% РШМ мутации в этой области сопровождаются нарушением экспрессии HLA–А/В антигенов I класса [25]. До сих пор открыто немного генов, участвующих в канцерогенезе шейки матки, среди них FHIT, RASSF1A, локализованные на 3р. Предпринимаются попытки выявления специфических генетических нарушений в цервикальных мазках в клетках шейки матки у HPV-носителей до появления признаков морфологической атипии, что может иметь практическое значение на ранних стадиях заболевания, особенно в спорных случаях.
В последнее время большое значение придается эпигенетическим изменениям в опухолях различной локализации, которые не затрагивают структуру гена, но вызывают нарушения экспрессии ряда клеточных генов. Такие изменения могут быть вызваны локальным гиперметилированием специфических последовательностей (богатых динуклеотидом СрG) в промоторах, регулирующих транскрипцию ряда генов, которые в нормальных клетках не метилированы [26]. Показано метилирование некоторых генов (например, FHIT, RARb2, RASSF1A) и при РШМ [10, 11].
Профилактика РШМ. Исследования механизмов канцерогенеза РШМ позволило сделать важные выводы для практики здравоохранения, связанные с профилактикой РШМ [9, 10]. Раннее выявление дисплазий шейки матки привело к снижению частоты заболеваемости и смертности от рака. В частности, в США ежегодно проводят 50 млн анализов мазков по Папаниколау (Pap-smears), при этом в 2,5 млн случаев выявлены LSIL и атипии (ASCUS), которые регрессируют в 80% случаев [27]. На проведение этих анализов и их оценку тратят ежегодно более 6 млрд долларов. Наиболее часто используется тест-система "Hybride Capture II assay" (HCII), выпускаемая фирмой "Dygene" (США), которая по чувствительности не уступает ПЦР. Тем не менее ведутся поиски другого теста, более эффективного в клинических условиях для исследования плоскоклеточной атипии и LSIL.
Разработаны гигиенические стандарты, предотвращающие заражение HPV при гинекологических осмотрах. Поскольку HPV передаются при сексуальных контактах, большое внимание уделяется пропаганде использования механических средств защиты, что имеет, однако, ограниченный эффект, так как вирус обычно присутствует на наружных половых органах. Доказано, что HPV высокого риска вызывают и другие аногенитальные раки. В частности, вирусы папиллом обнаружены в 50% случаев рака вульвы. Сходные данные имеются для рака пениса, анальной и перианальной областей. Кроме того, HPV высокого риска выявляются в 25% случаев рака ротовой полости и клонированы из карцином гортани еще в 1982 г. [4].
В связи с этим особое значение приобретает возможность создания вакцин против HPV, над чем работают несколько групп в разных странах [9, 10]. Вакцинация структурными белками вириона обычно ведет к индукции эффективного иммунного ответа, поэтому в качестве иммуногенов выбраны вирусоподобные частицы (virus-like particles, VLP), полученные для различных типов HPV. Первые опыты по созданию вакцин на основании VLP-частиц против вирусов папиллом собак и кроликов увенчались успехом и явились основанием для создания подобных вакцин против HPV высокого риска. Вакцины, созданные на основании структурных белков VLP (L1 или L1+L2) HPV16, проверены на волонтерах и показали высокую иммуногенность и толерантность даже без адьювантов. Титр антител повышается в 10 раз и сохраняется длительное время. Наиболее эффективными могут быть поливалентные вакцины против 4–5 наиболее распространенных типов HPV, которые смогли бы защитить в 80–90% случаев. Поскольку вакцины на основе VLP только защищают от заражения, но не контролируют уже развившийся процесс, с целью создания вакцин с терапевтическим действием разрабатываются комбинированные вакцины против Е7 и L1 HPV 16. В опытах на животных комбинированные вакцины имели защитный и терапевтический эффекты. Такие вакцины могут оказаться эффективными на ранних стадиях при лечении предрака, дисплазий различной тяжести, но не инвазивных опухолей. В настоящее время проходят первую фазу испытаний вакцины против Е7 и L1 и против E6 и Е7. Весьма обнадеживают первые результаты испытаний вакцины к олигопептидам белка Е7. В ближайшие несколько лет станет ясно, какой профилактический и терапевтический эффекты могут иметь те или другие вакцинные разработки. Очевидно, что в ближайшие годы методы иммунопрофилактики РШМ и других локализаций, вызванных HPV, получат значительное развитие.

Литература

1. WHO Press Release WHO, 1996; 47.
2. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Eur J Cancer 2001; 37 (suppl. 8): S4–S66.
3. Schwartz SM, Daling JR, Shera KA. J Clin Oncol 2001; 19: 1906–15.
4. zur Hausen H. Biochim. Biophys Acta 1996; 1288: F55–F78.
5. Bosch FX, Manos MM, Munoz N et al. Int J Cancer 1995; 87: 796–802.
6. Yamada T, Manos MM, Peto J et al. J Virol 1997; 71 (3): 2463–72.
7. Samoylova E, Shaikhaev G, Petrov V et al. Int J Cancer 1995; 61: 337–41.
8. van Muyden RC, ter Harmsel DW, Smedts FM et al. Cancer 1999; 85: 2011–6.
9. Kиселев Ф.Л. Сб. Канцерогенез, Научный Мир, 2000; 181–8.
10. zur Hausen H. Nat Cancer Rev, 2002; 2: 342–50.
11. Kиселев Ф.Л., Мазуренко Н.Н., Киселева Н.П. и др. Вестн. РАМН, 2002; 1: 8–4.
12. Klaes R., Friedrich T, Spitkovsky D et al. Int J Cancer 2001; 92: 276–84.
13. Burk RD, Ho GY, Beardsley L et al. J Infect Dis 1996; 174: 679–89.
14. Tjiong MY, Out TA, Ter Schegget J et al. Int J Gynecol Cancer 2001; 11: 9–17.
15. Arends MJ, Buckley CH, Wells M et al. J Clin Pathol 1998; 51: 96–103.
16. Kiviat NB, Koutsky LA. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 317–8.
17. Park TW, Richart RM, Sun XW, Wright TC Jr. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 355–8.
18. Guo Z, Wu F, Asplund A, Mazurenko N et al. Mod Pathol 2001; 14: 54–61.
19. Bescow AH, Josefsson AM, Gyllensten UB. Int J Cancer 2001; 93: 817–22.
20. Magnusson PK, Lichtenstein P, Gyllensten UB. Int J Cancer 2000; 88: 698–701.
21. Mullokandov MR, Kholodilov NG, Atkin NB et al. Cancer Res 1996; 56: 197–202.
22. Kersemaekers AMF, van de Vijver MJ, Kenter GG et al. Genes Chromos Cancer 1999; 26: 46–354.
23. Mazurenko N, Attaleb M, Gritsko T et al. Oncol Reports 1999; 6: 859–63.
24. Мазуренко Н.Н., Беляков И.С., Блиев А.Ю. и др. Молек. биол., 2003; 37 (3): 156–62.
25. Koopman LA, Corver WE, van der Slik AR et al. J Exp Med 2000; 191: 961–75.
26. Лихтенштейн А.В., Киселева Н.П. Биохимия, 2001; 66 (3): 657–69.
27. Follen M, Richards-Kortum M. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 363–9.