Ингибин — пептид, состоящий из двух субъединиц. Существуют две формы гормона - ингибин А и ингибин В. У женщин гормон синтезируется в фолликулах, а у мужчин – в семенных канальцах яичек (клетки Сертоли). Во время беременности основным продуцирующим органом ингибина А является плацента. Если ингибин А обнаруживают в основном у женщин (функция его у мужчин неизвестна), то главной формой циркулирующего в крови ингибина у мужчин является ингибин В. В клинической практике используются только диагностические наборы для выявления в сыворотке крови димерных форм ингибина А и В, так как только димерные формы ингибина являются биологически активными. Ингибин селективно ингибирует освобождение ФСГ из передней доли гипофиза и обладает паракринным действием в гонадах.
Уровень ингибина А остается низким в начале фолликулярной фазы, затем начинает повышаться к концу фолликулиновой фазы и достигает максимума в середине лютеиновой фазы. Уровни эстрадиола и ингибина А очень сильно коррелируют друг с другом в течение фолликулярной фазы (с –14 дня по 2 день менструального цикла). Приблизительно через неделю с момента образования желтого тела начинается его обратное развитие, при этом секретируется меньше эстрадиола, прогестерона и ингибина А. Падение уровня ингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипофиз и секрецию ФСГ. В ответ на повышение уровня ФСГ окончательно формируется пул антральных фолликулов, из которых в дальнейшем разовьётся доминантный фолликул.
У женщин по мере старения отмечается снижение концентрации ингибинов А и В. Когда число созревающих фолликулов в яичниках становится ниже определенного порога, наблюдается снижение концентрации ингибина, что ведет к повышению уровня ФСГ.
За последние два года в процедурах ЭКО для оценки овариального резерва стал использоваться новый маркер – ингибин В. Овариальный резерв – способность яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами достаточным числом зрелых яйцеклеток, пригодных для оплодотворения в процедуре ЭКО. Концентрация ингибина В, измеренная на 3-й день цикла, прогнозирует ответ яичников на стимуляцию гонадотропинами в циклах ЭКО. У женщин со сниженным уровнем ингибина В необходимо увеличивать дозу экзогенного ХГЧ в цикле стимуляции суперовуляции, меньше число получаемых ооцитов, меньше число переносимых эмбрионов на цикл, меньше частота наступления беременности и в 11 раз выше частота преждевременных выкидышей по сравнению с женщинами, у которых ингибин В был в норме. Измерение ингибина В позволяет напрямую более точно оценить овариальную функцию, чем ФСГ.
Ингибин В является маркером функции клеток Сертоли и экзокринной тестикулярной функции (состояния сперматогенеза). Ингибин В является прямым маркером и сперматогенеза. Его концентрация у здоровых мужчин обычно меньше 480 пг/мл, и, в отличие от женщин, она постоянна (не носит циклических колебаний). Однако, в патологических ситуациях (бесплодие), уровень ингибина В может быть снижен. Было показано, что у 100% обследованных с содержанием сперматозоидов в сперме менее 20 млн/мл концентрация ингибина В в сыворотке была ниже 80,0 пг/мл, а ФСГ – выше 10 Ед/л (см. рисунок). У мужчин, прошедших лечение по поводу варикоцеле, существенно увеличивался уровень ингибина B в сыворотке крови, тогда как содержание ФСГ, ЛГ и тестостерона за все время наблюдения не менялось. Это доказывает, что ингибин В может использоваться для мониторинга лечения пациентов с варикоцеле. Ингибин B точно предсказывает успех процедуры TESE при азооспермии. Его низкая концентрация указывает на неадекватное производство спермы и может исключать хирургическую процедуру (TESE) для получения жизнеспособной спермы.
Ингибин В является основным показателем EFORT-теста(Exogenous FSH Ovarian Reserve Test) - тест на функциональный резерв яичников).
Тест на функциональный резерв яичников EFORT
(Exogenous FSH Ovarian Reserve Test)
Суть теста: Измерение физиологического ответа яичников на введение фолликулостимулирующего гормона. Быстрый и точный тест функционального резерва яичников.
Может проводиться аналогичный EFORT-тесту тест на тестикулярный резерв для мужчин .
Показания:
- неудачные попытки ЭКО, недостаточный ответ на стимуляцию;
- бесплодие неясного генеза;
- укорочение менструального цикла;
- проблемы оплодотворения;
- мажущие выделения в конце цикла;
- предоперационная подготовка (при операциях на матке и яичниках);
- пограничные или повышенные значения ФСГ;
- пременопауза.
Определение снижения резерва яичников позволяет определить:
- Показания к ЭКО
- Необходимость ускорить проведения ЭКО
- Показания к ЭКО с донорской яйцеклеткой
- Риск развития раннего климакса (соответственно, развития остеопороза, сердечно-сосудистых осложнений)
- Объем оперативного вмешательства на яичниках
Тест существует в двух вариантах:
Простой EFORT-тест
Расширенный EFORT-тест
Как сдается анализ:
Пациентка два раза сдает кровь на ингибин В. Первый раз – в день цикла, назначенный врачом (обычно – 3 день цикла). В этот же принято назначать сдачу и других гормонов: ЛГ, ФСГ. После забора крови на анализ делается инъекция Гонала-Ф. Второй раз пациентка сдает кровь через 24 часа. Таким образом, мы получаем две цифры ингибина В – до стимуляции Гоналом-Ф и после. Конкретные значения двух показателей позволяют оценить функциональный резерв яичников.
Простой EFORT-тест | Расширенный EFORT-тест |
Первый день сдачи теста:
| Первый день сдачи теста:
|
Второй день:
| Второй день:
|
При планировании IVF (ЭКО) рекомендуется определение уровня AMH/MIS в рамках EFFORT-теста (вместе с ингибином B до и после стимуляции Гоналом-Ф, соответственно на 3 и 4 сутки менструального цикла). При этом уровень ингибина B повышается, а уровень AMH/MIS снижается.
Антимюллеровский гормон (ингибирующее вещество Мюллера,
AMH/MIS, Anti-Mullerian Hormone/Mullerian-Inhibitory Substance)
ВХОДИТ В РАСШИРЕННЫЙ EFORT-ТЕСТ – ТЕСТ НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ ЯИЧНИКОВ
Быстрый и точный тест функционального резерва яичников.
- неудачные попытки ЭКО, недостаточный ответ на стимуляцию
- бесплодие неясного генеза
- проблемы оплодотворения
- пограничные или повышенные значения ФСГ
Ингибирующее вещество Мюллера – MIS (известное также как анти-мюллеров гормон – AMH), является димерным гликопротеином, принадлежащим к семейству трансформирующих факторов роста. В процессе эмбрионального развития он секретируется клетками Cертоли и отвечает за регрессию Мюллеровых протоков у мужчин. До наступления половой зрелости АМН продуцируется яичками, а затем его уровень постепенно снижается до остаточных пост-пубертатных значений. Нарушение функции антимюллерова гормона вызывает у мужчин сохранение дериватов мюллеровых протоков. Это состояние клинически проявляется крипторхизмом, паховыми грыжами и нарушением репродуктивной функции и названо синдромом персистенции мюллеровых протоков (СПМП). СПМП - редкая форма ложного мужского гермафродитизма. Несмотря на то, что у пациентов с СПМП не нарушена дифференцировка яичек, у них часто отмечают бесплодие. Бесплодие у пациентов с СПМП может быть вследствие поздно устраненного оперативными методами крипторхизма, приводящего к атрофии семенных канальцев и вторичной андрогенной недостаточности. Возникновение СПМП может быть обусловлено мутациями как гена AMH, так и гена рецептора AMH (AMHRII). У женщин от момента рождения и до наступления менопаузы АМН продуцируется в незначительных количествах гранулезными клетками яичников, причем, наиболее высокие его уровни наблюдаются в опухолевых гранулезных клетках.
Определение АМН используется:
- для выявления преждевременного или замедленного полового созревания,
- в установлении пола в сомнительных случаях,
- при постановкe диагноза крипторхизма и анорхизма,
- в оценке мужской половой функции в любом возрасте,
- в исследовании овариального резерва и пременопаузальных изменений у женщин,
- в диагностике и контроле гранулезоклеточного рака яичника.
При планировании IVF (ЭКО) рекомендуется определение уровня AMH/MIS в рамках EFFORT-теста (вместе с ингибином B до и после стимуляции Гоналом-Ф, соответственно на 3 и 4 сутки менструального цикла). При этом уровень ингибина B повышается, а уровень AMH/MIS снижается.
Снижение базального уровня AMH/MIS < 0,8 сопровождается низкой вероятностью наступления беременности в результате IVF(ЭКО).
У женщин AMH/MIS вырабатывается клетками гранулезы фолликулов. В протоколах IVF(ЭКО) у женщин старшего репродуктивного возраста успех наступления беременности тем выше, чем выше уровень AMH/MIS. При синдроме поликистозных яичников уровень AMH/MIS выше, чем у нормально овулирующих женщин.
Пол | Возраст или стадия полового созревания | Концентрация MIS/AMH Среднее ± SD нг/мл |
Муж.
Жен. | <15 дней | 32 ± 8,3 |
15 дней – 1 год | 65,1 ± 13,0 | |
1 – 4 года | 69,9 ± 9,2 | |
4 – 7 лет | 61,3 ± 8,4 | |
7 – 9 лет | 47,0 ± 6,6 | |
Стадия 1 | 34,9 ± 3,7 | |
Стадия 2 | 22,2 ± 3,5 | |
Стадия 3 | 11 ± 3,9 | |
Стадия 4 | 6,7 ± 1,9 | |
Взрослые | 4,2 ± 0,6 | |
0 – 9 лет | 3,5 ± 1,8 (всегда < 10) | |
Репродуктивный возраст(15 – 41 год) | 2,1 – 7,3 | |
Снижение функционального резерва яичников | <1,1 |